Introducción
El ejercicio físico afecta positivamente la salud metabólica a través del aumento de la capacidad oxidativa mitocondrial y la mejora de la regulación de la glucosa, y es la primera línea de tratamiento en varias enfermedades metabólicas. Sin embargo, el límite superior de la cantidad de ejercicio asociado con los efectos terapéuticos beneficiosos no se ha identificado claramente.
Las mitocondrias son las fuentes primarias de síntesis de ATP celular y son los principales órganos productores de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) y, por lo tanto, son fundamentales en el metabolismo energético y redox. De hecho, el tamaño y la capacidad mitocondrial está estrechamente relacionada con la absorción máxima de oxígeno de todo el cuerpo, que en sí misma es un importante indicador de la función metabólica y muscular.
A menudo, se observa una función mitocondrial reducida en personas resistentes a la insulina. Esto se debe a que la calidad de la población mitocondrial y sus efectos sobre la salud metabólica no está regulada por el número de mitocondrias y su capacidad respiratoria únicamente. En muchos estados patológicos, las mitocondrias muestran una capacidad reducida para responder al suministro de nutrientes y adaptar la respiración mitocondrial a la demanda metabólica. En este sentido, algunos actores como el factor de transcripción NF-E2, Nrf2 y el adaptador de ligasa E3, KEAP1, resultan críticos en la homeostasis redox, respuesta antioxidante y biogénesis mitocondrial. El ejercicio físico ha demostrado ser una herramienta poderosa para estimular la biogénesis mitocondrial y puede actuar como tratamiento preventivo contra muchos trastornos metabólicos al estimular la absorción de glucosa. Sin embargo, no se ha identificado claramente un límite superior en el que los estímulos del ejercicio ya no produzcan resultados metabólicos positivos adicionales. En los deportes competitivos, está bien establecido que un estímulo de ejercicio apropiado mejora el rendimiento, mientras que demasiado entrenamiento conduce a estancamiento y reducción del rendimiento que puede convertirse en un síndrome de sobre-entrenamiento a largo plazo.
Por lo tanto, en este artículo se estudia la relación entre la carga de entrenamiento del ejercicio y la función mitocondrial, el metabolismo de la glucosa y la adaptación fisiológica al entrenamiento del ejercicio en humanos, durante un programa de entrenamiento con un aumento progresivo de la carga de entrenamiento.
Pacientes y métodos
Para llevar a cabo el estudio, se reclutó un grupo seis mujeres y cinco hombres sanos que participaron en una intervención de entrenamiento en intervalos de alta intensidad (HIIT) de 4 semanas. Durante las primeras 3 semanas, se implementaron cuidadosamente sesiones de ejercicio cada vez con más frecuencia y se midieron las respuestas fisiológicas a diferentes cargas de entrenamiento físico. Durante la cuarta semana, la carga de ejercicio se redujo para permitir la recuperación. A lo largo de la intervención se realizaron biopsias musculares y pruebas de tolerancia oral a la glucosa (OGTTs) para evaluar la respuesta metabólica en diferentes fases.
Resultados
El HIIT utilizado durante el estudio demostró ser eficaz para mejorar el rendimiento y las capacidades fisiológicas. La producción de potencia durante el HIIT aumentó desde la línea base (BL) a través del entrenamiento ligero (LT) y el entrenamiento moderado (MT). En la fase de entrenamiento excesivo (ET), a pesar de aumentar la carga de entrenamiento, la mejora en el rendimiento físico se estancó, indicando lo que otros han descrito como fatiga acumulada y mala adaptación a los estímulos del ejercicio. También se determinó que la respiración mitocondrial se reduce después de un entrenamiento excesivo con un aumento compensatorio de los marcadores de densidad mitocondrial. Concretamente, se estudió en mitocondrias aisladas de biopsia de musculo, cómo la respiración mitocondrial intrínseca (IMR) responde a las diferentes fases de entrenamiento. Durante la primera parte de la intervención, desde BL hasta LT y MT, la IMR aumentó numéricamente pero disminuyó drásticamente en un 40% durante la ET en comparación con la MT. Además, se evaluó mediante western blot el efecto del entrenamiento en la abundancia proteínas mitocondriales, obteniendo un aumento de citrato succinasa (CS), canal 1 selectivo de aniones dependiente de voltaje (VDAC1), Mitofilina y el complejo I-IV.
Asimismo, se demuestra que el entrenamiento excesivo reduce la tolerancia a la glucosa mientras mantiene la flexibilidad metabólica durante una carga de glucosa. Estudios previos han indicado la relación entre una la disfunción mitocondrial y la diabetes tipo 2. En este estudio, se realizaron OGTT a lo largo de la intervención de entrenamiento, encontrándose un área de glucosa bajo la curva (AUC) que no se alteró durante la primera parte de la intervención e incrementó notablemente durante la ET. Curiosamente, durante la fase de recuperación, la tolerancia a la glucosa solo se recuperó parcialmente. Además, se midió la proteína transportadora de glucosa 4 (GLUT4), y encontraron que aumentó en todo el músculo y fue más abundante después de ET. Por otro lado, se analizó la glucemia y el lactato durante toda la intervención y se determinó que el entrenamiento excesivo atenúa la respuesta glucorreguladora al ejercicio intenso a pesar del aumento de las reservas de glucógeno del músculo esquelético. Durante el HIIT, tanto la glucosa en sangre como el lactato obtuvieron un aumento que se atenuó drásticamente a medida que aumentaba la carga y fue más bajo después de la ET.
La fusión y fisión mitocondrial responden al entrenamiento físico de una manera dependiente de la dosis, pero no se modulan específicamente después de un ejercicio excesivo. Los resultados de este estudio demostraron que la Mitofusina 2 (MFN2) así como la proteína de atrofia óptica del fusor de membrana interna 1 (OPA1), ambas relacionadas con la fusión, aumentaron durante todo el HIIT. Por el contrario, el contenido de proteína-1 relacionada con la dinamina (DRP1), vinculada a la fisión mitocondrial, no se alteró significativamente mientras que proteínas relacionadas con la autofagia como la cadena ligera de proteína 1 asociada a microtúbulos (LC3BI y LC3BII) y Beclina-1 aumentaron durante la intervención. Por lo tanto, la remodelación de las mitocondrias parece activarse en paralelo con el aumento del volumen de ejercicio, pese a que no puede explicar la drástica reducción de la IMR durante la fase ET.
Curiosamente, se ha demostrado en este estudio que el estrés oxidativo se mantiene durante el entrenamiento debido a la reducción de la emisión de H2O2 mitocondrial. Las ROS aumentan, pero son contrarrestados por enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa mitocondrial (SOD2), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPX), las cuales permanecen sin cambios durante el entrenamiento. Igualmente, se encontró que la producción de H2O2 siguió de cerca los cambios en la respiración mitocondrial y se redujo en ET. Esta disminución en la producción de H2O2 mitocondrial podría ser un mecanismo compensatorio para contrarrestar los aumentos en la producción de ROS no mitocondriales. De hecho, el deterioro funcional mitocondrial y la disminución de la tolerancia a la glucosa coinciden con la pérdida de Nrf2, regulador de cientos de genes involucrados en la defensa antioxidante que también disminuyó significativamente entre las fases MT y ET. Contrariamente, el represor KEAP1 alcanzó su valor más alto después de ET.
Por último, se reclutó una cohorte de 15 atletas de resistencia para comprobar los efectos perjudiciales de la ET sobre la tolerancia a la glucosa y la respuesta glucolítica al ejercicio. Se descubrió que la glucosa media era casi idéntica en los atletas y los controles, y sorprendentemente, el tiempo pasado fuera del rango normoglucémico fue significativamente mayor en los atletas.
La visión de PRONACERA
Los resultados de este estudio demuestran que tras el ejercicio intenso se produce una reducción en la función mitocondrial intrínseca que coincide con una alteración en la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina. En Pronacera llevamos años estudiando el comportamiento de este orgánulo y su papel en enfermedades como la Fibromialgia (FM). Concretamente, centramos el seguimiento de la enfermedad en la determinación del recambio mitocondrial (el equilibrio entre la mitofagia y la biogenésis) y, a su vez, la capacidad antioxidante total en sangre de estos pacientes. Todo ello combinado con otros factores claves en el transcurso de la patología nos ha servido para desarrollar FibroKit, herramienta molecular que permite hacer seguimiento y personalizar el tratamiento de pacientes de FM.
Elena Durán González
FICHA ARTÍCULO
TITULO ORIGINAL DEL TRABAJO
Excessive exercise training causes mitochondrial functional impairment and decreases glucose tolerance in healthy volunteers
TRADUCCIÓN DEL TÍTULO
El ejercicio excesivo causa deterioro funcional mitocondrial y disminuye la tolerancia a la glucosa en voluntarios sanos
REVISTA DE PROCEDENCIA
Published by Cell Metabolism. May 4, 2021.
AUTORES
Mikael Flockhart, Lina C. Nilsson, Senna Tais, Björn Ekblom, William Apró, Filip J. Larse