La apigenina como potencial tratamiento prenatal para el síndrome de Down

Un reciente estudio realizado por el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. y publicado en The American Journal of Human Genetics ha demostrado como la apigenina, un compuesto de origen natural, consigue reducir el estrés oxidativo y mejorar los déficits cognitivos en ratones modelo con síndrome de Down.

El síndrome de Down

El síndrome de Down, también conocido como trisomía del 21, es una alteración genética caracterizada por la presencia de un cromosoma 21 extra, es decir, los individuos afectados presentan tres cromosomas 21 en lugar de dos, el par común. Esta anomalía cromosómica tiene su origen en una división celular anómala, donde un gameto perteneciente a uno de los dos progenitores va a adquirir dos copias del cromosoma 21, en lugar de una. Tras la fecundación, este gameto defectuoso se unirá al gameto del sexo contrario, que presentará su correspondiente copia del cromosoma 21, originándose un embrión con un total de tres cromosomas.

Comparación del cariotipo de una persona normal con el de una persona con síndrome de Down.
Imagen: Asociación Down de Monterrey, A.C. (https://downmonterrey.mx/informacion-general/diagnostico/)

 

Es lógico pensar que la presencia de un cromosoma extra no es bien recibida por nuestro organismo ya que se ve afectada la dosis génica de numerosos genes presentes en el cromosoma repetido. Como consecuencia de ello, las células activan respuestas de estrés oxidativo con el fin de contrarrestar dicho efecto, lo que da lugar a neuroinflamación y disminución de la neurogénesis. Todo esto causa numerosos problemas cognitivos, así como trastornos cardíacos y digestivos.

El diagnóstico genético prenatal del síndrome de Down es fundamental para detectar la anomalía y permitir que las familias consideren la decisión más acertada a la hora de seguir o no con el embarazo. Sin embargo, actualmente este tipo de diagnóstico se está abriendo camino como una oportunidad para la posible realización de intervenciones terapéuticas orientadas a aliviar los efectos derivados de la presencia del cromosoma extra.

La apigenina

La apigenina es un compuesto de origen natural perteneciente a la familia de los flavonoides, está presente en numerosos vegetales como la manzanilla, el perejil, el apio o los cítricos y es conocido por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas. Tal y como refleja la revisión de Salehi y colaboradores (2019), son numerosos los estudios que ya han probado el potencial terapéutico de este compuesto, tanto en modelos animales como en ensayos clínicos, para tratar enfermedades como la diabetes, el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, osteoartritis de rodilla, amnesia o depresión. Una de las propiedades más relevantes de la apigenina es su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, es decir, la barrera que separa la sangre del fluido extracelular cerebral, en el sistema nervioso central, lo cual es fundamental para el tratamiento prenatal del síndrome de Down, de ahí que la comunidad científica centrara su interés en esta molécula.

Estructura química de la apigenina. Imagen: Wikipedia.org (https://es.wikipedia.org/wiki/Apigenina)

Estudio en modelo animal y células humanas

Previo a este estudio, el grupo de científicos del Instituto Nacional de Salud de EE.UU., liderado por Diana Bianchi, consiguieron demostrar que las células y tejidos de personas con síndrome de Down compartían las mismas alteraciones en diversas rutas moleculares y procesos celulares que un modelo animal de ratón con trisomía del 21. A partir de este hallazgo, Bianchi y su equipo se dedicaron a rastrear qué compuestos podrían contribuir a contrarrestar los cambios en la expresión génica provocados por el cromosoma extra, hasta encontrar la apigenina, sobre la cual centraron su siguiente estudio.

Para evaluar el efecto de la apigenina, el equipo llevó a cabo dos tipos de estudios, uno in vitro, con células humanas en cultivo, y otro in vivo, con un modelo animal de ratón.

  • Para el estudio in vitro utilizaron amniocitos (células fetales obtenidas del líquido amniótico de embarazadas) con trisomía del 21. Tras el tratamiento con apigenina, determinaron que este compuesto es capaz de influir en múltiples rutas moleculares y reducir el estrés oxidativo provocado por el cromosoma extra.
  • Para el estudio in vivo utilizaron un modelo de síndrome de Down en ratón e iniciaron el tratamiento con apigenina durante el embarazo, continuándolo tras el nacimiento y la maduración de los ratones. Tras finalizar, los ratones tratados mostraron cambios de expresión en el cerebro similares a los observados en los amniocitos, además de que se apreciaron mejoras significativas en diversos déficits de comportamiento.

Una vez concluidos los dos estudios y, en vista a los resultados, Bianchi y su equipo plantearon que la apigenina reduce los niveles de diversas moléculas proinflamatorias, lo que da lugar a una disminución de la inflamación y del estrés celular característicos de ratones y personas con síndrome de Down. Además, el tratamiento con apigenina parece favorecer la formación de vasos sanguíneos, la neurogénesis y la supervivencia neuronal y, aparentemente, carece de efecto tóxico, lo que fortalece aún más su candidatura como posible tratamiento prenatal para la trisomía del 21.

Un futuro lejano, pero prometedor

A pesar de que la apigenina ha mostrado resultados muy satisfactorios, aún queda un largo camino por recorrer y varias preguntas que necesitan respuesta, por ejemplo, cuál sería la dosis adecuada en humanos o si los efectos observados son debidos a la propia apigenina o a un metabolito del compuesto.

Bianchi y su equipo se muestran prudentes en cuanto a posibles ensayos en humanos, tal y como dice la propia investigadora: “la seguridad es primordial”. Los resultados obtenidos son preliminares y hacen falta nuevos estudios que afiancen el conocimiento sobre este compuesto, ya que cualquier intervención durante el desarrollo fetal conlleva una serie de riesgos que deben ser evaluados cuidadosamente. Sin embargo, los beneficios terapéuticos de la apigenina podrían ser una realidad dentro de no mucho tiempo, lo cual plantea la posibilidad de que, algún día, este compuesto pueda ofrecer un tratamiento a mujeres embarazadas cuyos fetos hayan sido diagnosticados con síndrome de Down, mediante pruebas prenatales, con el fin de disminuir los déficits cognitivos observados en este trastorno.

Begoña Pérez

Referencias

Guedj, F., Siegel, A. E., Pennings, J. L., Alsebaa, F., Massingham, L. J., Tantravahi, U., & Bianchi, D. W. (2020). Apigenin as a Candidate Prenatal Treatment for Trisomy 21: Effects in Human Amniocytes and the Ts1Cje Mouse Model. The American Journal of Human Genetics. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.10.001

Salehi, B., Venditti, A., Sharifi-Rad, M., Kręgiel, D., Sharifi-Rad, J., Durazzo, A., Lucarini, M., Santini, A., Souto, E. B., Novellino, E., Antolak, H., Azzini, E., Setzer, W. N., & Martins, N. (2019). The Therapeutic Potential of Apigenin. International journal of molecular sciences20(6), 1305. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20061305

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