La metformina y la restricción calórica inducen una restauración dependiente de la AMPK de la disfunción mitocondrial en los fibroblastos de los pacientes con fibromialgia

Introducción

La fibromialgia (FM) es un trastorno caracterizado por un dolor generalizado, generalmente acompañado de una variedad de síntomas tanto físicos como psicológicos. La patogenia de la FM aún , pero en los últimos años se ha observado que un deterioro en las vías metabólicas celulares (como la fosforilación oxidativa) conduce a una alteración en la respuesta al estrés oxidativo y una disfunción mitocondrial que se presentan en algunos pacientes con FM, por lo que estos eventos podrían ser significativos en la patogenia de la FM. Por estas razones, este estudio evaluó la regulación de la AMPK en la degradación de la respuesta al estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial observada en la FM, pues esta enzima está involucrada en la defensa celular contra el daño por estrés oxidativo causado por las ROS mitocondriales.


Material y métodos

Este estudio se realizó en tres pacientes de FM diagnosticados con los criterios del Colegio Americano de Reumatología y se incluyeron dos personas sanas como controles. El impacto de la FM en los pacientes se midió a través del Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia en español (FIQ). 

Se utilizaron muestras de sangre coagulada y células mononucleares de sangre periférica para determinar la bioquímica general y la función mitocondrial (niveles de expresión de las proteínas AMPK, PGC-1α, MnSO, catalasa y OGG-1 por Western blot, niveles de CoQ10, actividad enzimática antioxidante y actividad de la cadena respiratoria mitocondrial) de los participantes, además, se llevo a cabo una amplificación por PCR y secuenciación del ADN mitocondrial. Por otro lado, se empleó un tratamiento in vitro con metformina y un estudio del efecto de la restricción calórica en ratones para comprobar si estos tipos de tratamiento tienen un efecto positivo en los niveles de función mitocondrial gracias a su capacidad de activar la fosforilación de AMPK.

Resultados

Los resultados del estudio mostraron que los participantes con FM tenían disfunción mitocondrial en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) así como una reducción significativa en las actividades de las enzimas respiratorias mitocondriales, en comparación con los participantes sanos. 

De la misma manera, los niveles de CoQ10 y el ADN mitocondrial se vieron notablemente afectados en los participantes de FM referente a los controles. Sin embargo, el análisis de secuenciación no mostró ninguna alteración importante como mutaciones o deleciones que pudieran justificar los defectos mitocondriales. También, se observó que los participantes con FM tenían altos niveles de marcadores de estrés oxidativo junto con bajos niveles de enzimas antioxidantes y de biogénesis mitocondrial. En consecuencia, hubo un incremento en la muerte celular en los participantes con FM debido a que no presentaban una respuesta al estrés oxidativo adecuada. Dado que la fosforilación oxidativa disminuyó en estos participantes, se utilizó metformina como tratamiento y se observaron aumentos en la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial (NADPH) y de la actividad antioxidante (SOD y catalasa), lo que dio lugar a una disminución de la muerte celular. Por último, en el estudio de restricción calórica se observó una mejora en el crecimiento celular, en los niveles de ATP y masa mitocondrial, utilizando el suero de ratones sometidos a una restricción calórica en los cultivos celulares de los participantes con FM.

La visión de SINAE/PRONACERA

A pesar del número reducido de participantes, este estudio muestra que las mitocondrias y la actividad antioxidante de los participantes con FM se ven afectadas; mientras que un tratamiento con un activador de AMPK o una dieta de restricción calórica pueden ser herramientas terapéuticas prometedoras para aliviar el daño oxidativo de la FM. Sería de gran interés utilizar el análisis del estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y alteraciones bioenergéticas como posibles marcadores de FM en futuras investigaciones, aumentando el numero de participantes. En este sentido, desde Pronacera estamos impulsando, dentro de nuestra línea de I+D en Fibromialgia FibroCURE, la realización de estudios de biomarcadores para apoyar el diagnóstico y seguimiento de la patología.

TITULO ORIGINAL DEL TRABAJO

Metformin and caloric restriction induce an AMPK-dependent restoration of mitochondrial dysfunction in fibroblasts from Fibromyalgia patients

TRADUCCIÓN DEL TÍTULO

La metformina y la restricción calórica inducen una restauración dependiente de la AMPK de la disfunción mitocondrial en los fibroblastos de los pacientes con fibromialgia

REVISTA DE PROCEDENCIA 

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, Volumen 1852, Issue 7, pp. 1257–1267.

AUTORES

Alcocer-Gómez, E., Garrido-Maraver, J., Bullón, P., Marín-Aguilar, F., Cotán, D., Carrión, A., Alvarez-Suarez, J., Giampieri, F., Sánchez-Alcazar, J., Battino, M., & Cordero, M.

ENLACE AL ARTÍCULO

http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.03.005