El dolor es una experiencia que todos soportamos en algún momento de nuestras vidas, si bien es cierto que se trata de una sensación muy subjetiva. Es decir, es poco probable que tu experiencia de dolor sea idéntica a la de otra persona. De hecho, una gran proporción de la población experimenta dolor crónico, un tipo de dolor persistente, extremadamente molesto, que llega a ser incapacitante y que se considera como una de las razones más comunes por las que los adultos buscan atención médica.

El dolor crónico es una afección que puede volverse debilitante con el tiempo, puesto que limita la actividad del individuo afectado y tiene un efecto negativo en su salud mental. No obstante, pese a que es muy frecuente, apenas existen opciones que proporcionen un alivio a largo plazo sin efectos secundarios. Por estos motivos, los investigadores de la Universidad de California en San Diego han desarrollado una nueva terapia que actúa mediante la supresión temporal de un gen involucrado en la percepción del dolor.

¿Qué es y cómo aparece el dolor crónico?

El dolor se registra en el cerebro cuando un estímulo externo (como tocar una sartén caliente o pincharse con un objeto afilado) hace que las neuronas envíen una señal eléctrica a través de los nervios de la médula espinal hasta el cerebro, que reacciona enviando las señales pertinentes para que el cuerpo se aparte de la fuente del dolor. Este tipo de señales se transmiten a través de unas aberturas en forma de poro que se distribuyen a lo largo de la neurona: los canales iónicos. Estas estructuras se abren y se cierran para permitir el paso de iones, permitiendo la transmisión de la corriente a lo largo del nervio. Pero, ¿qué papel juegan estas estructuras en el dolor crónico? El vínculo de los canales iónicos con esta molesta sensación se debe a que, en algunas ocasiones, estas vías de apertura y cierre pueden volverse hiperactivas, identificando prácticamente cualquier estímulo (e, incluso, la ausencia de este) como dolor.

¿Por qué buscar alternativas de los farmacéuticos?

En la actualidad, el tratamiento del dolor intenso suele consistir principalmente en opioides, como la morfina. El uso continuo de opioides puede provocar que las personas sean más sensibles al dolor, por lo que se vuelven cada vez más dependientes de dosis más altas y puede aparecer una fuerte adicción.

Por estas razones, se necesitan terapias alternativas que sean eficaces, duraderas y seguras para proporcionar a los pacientes un alivio del dolor sin riesgo de adicción. En este sentido, las terapias génicas representan una nueva vía prometedora.

¿Cómo se ha desarrollado esta nueva terapia?

Los investigadores de este estudio han desarrollado una posible terapia génica basada en el sistema CRISPR/Cas9 (conocido como «las tijeras moleculares»). En concreto, han utilizado una versión de CRISPR que utiliza una versión «muerta» de Cas9 ya que, en vez de tener la capacidad de cortar el ADN como es habitual, se adhiere al gen de interés y bloquea su expresión.

Utilizando esta técnica molecular, este grupo ha logrado dirigir y suprimir el gen que codifica NaV1.7, una proteína presente en las neuronas que participa en la vía de señalización del dolor, lo que se traduce en la modificación de la trasmisión normal del mismo en la médula espinal. Este gen suele presentar variaciones en su expresión en las personas en función de la mutación genética que posean:

  • Las personas con una deficiencia de NaV1.7 tienen una incapacidad para sentir dolor, por ejemplo, tocar algo caliente o afilado no se registra como dolor.

  • Las personas con una sobreexpresión de NaV1.7 sienten más dolor.

Por tanto, ¿qué ocurriría si anulamos la expresión de este gen? Esa es, precisamente, la pregunta que se hicieron estos investigadores. Para poder darle respuesta, los investivadores acoplaron a la versión modificada de Cas9 una segunda proteína «represora» que impide la expresión del gen Nav1.7. A continuación, incorporaron este sistema en un pequeño virus inactivo, denominado virus adeno-asociado, que permite su fácil introducción en las células. Posteriormente, se administraron inyecciones espinales a ratones con dolor inducido por agentes inflamatorios o por quimioterapia. Tal y como habían previsto, estos ratones mostraron más tolerancia hacia el dolor que los ratones que no recibieron la terapia génica, es decir, fueron más lentos a la hora de retirar sus pies de los estímulos dolorosos (calor, frío o presión) y pasaban menos tiempo lamiendo y sacudiendo sus pies después de ser heridos. Además, los ratones tratados no mostraron pérdida de sensibilidad ni cambios en la función motora normal.

Para comprobar sus resultados, los investigadores realizaron la misma prueba utilizando otra herramienta de edición de genes llamada dedos de cinc, más antigua que CRISPR pero que comparte el mismo objetivo que esta. De este modo, los investigadores observaron que, tras la inyección espinal del dedo de cinc en ratones, estos tuvieron el mismo comportamiento que aquellos tratados con el sistema CRISPR/Cas9 <muerto>.

La ventaja del método de dedos de cinc es que están construidos sobre un andamiaje de proteínas humanas, mientras que el sistema CRISPR proviene de una proteína extraña de origen bacteriano que puede provocar una respuesta inmunitaria. Por este motivo, los dedos de cinc podrían ser opciones más fáciles de traducir en un ambiente clínico. Así mismo, es importante remarcar que la terapia propuesta en este estudio no inhibe el gen de manera permanente, por lo que no hay riesgo de sufrir efectos adversos asociados a no sentir ningún tipo de dolor. «No elimina ningún gen, por lo que no hay cambios permanentes en el genoma», asegura la investigadora Ana Moreno. Gracias a los efectos no permanentes, este tipo de tratamiento podría atender las necesidades de un gran número de pacientes con dolencias asociadas al dolor y de larga duración o crónicas, como es el caso de la fibromialgia.

A pesar de este interesante avance, los investigadores advierten que estos resultados son todavía preliminares y no se sabe si el alivio del dolor observado en los ratones se trasladará a los seres humanos, por lo que hay que seguir trabajando en ello. En resumen, el uso de este tratamiento de Cas9 abre la puerta al uso de la terapia génica para tratar la lista interminable de afecciones relacionadas con el dolor crónico como la polineuropatía diabética, la ciática, la artrosis o la fibromialgia, ofreciendo una alternativa más segura al uso de opioides.

Por estas razones, en Pronacera estamos fielmente comprometidos con la investigación básica y aplicada como la desempeñada en este estudio, por lo que llevamos años impulsando nuestra línea de I+D FibroCure, en la que estudiamos las bases moleculares de muchas alteraciones que acompañan a la FM como la inflamación, los problemas en el control del estrés oxidativo mitocondrial o el dolor crónico, entre otros.

Referencias:

Moreno, A. M., Alemán, F., Catroli, G. F., Hunt, M., Hu, M., Dailamy, A., Pla, A., Woller, S. A., Palmer, N., Parekh, U., McDonald, D., Roberts, A. J., Goodwill, V., Dryden, I., Hevner, R. F., Delay, L., Gonçalves Dos Santos, G., Yaksh, T. L., & Mali, P. (2021). Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice. Science translational medicine, 13(584), eaay9056. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay9056

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00644-5

Noticia: https://genotipia.com/genetica_medica_news/terapia-genica-dolor/

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